Péptidos antimicrobianos

Los péptidos antimicrobianos (también llamado péptidos de defensa del anfitrión) son un componente evolutivamente conservado de la respuesta inmune innata y se encuentran entre todas las clases de la vida. Las diferencias fundamentales existen entre prokaryotic y células eucarióticas que pueden representar objetivos para péptidos antimicrobianos. Estos péptidos son antibióticos del espectro potentes, amplios que demuestran el potencial como agentes terapéuticos nuevos. Los péptidos antimicrobianos se han demostrado para matar bacterias gram negativas y gram positivas (incluso tensiones que son resistentes a antibióticos convencionales), mycobacteria (incluso la tuberculosis de Mycobacterium), envolvió virus, hongos y hasta transformó o células cancerosas. A diferencia de la mayoría de antibióticos convencionales aparece como si los péptidos antimicrobianos también puedan tener la capacidad de realzar la inmunidad funcionando como immunomodulators.

Estructura

Los péptidos antimicrobianos son un grupo único y diverso de moléculas, que se dividen en subgrupos

en la base de su aminoácido compositiat y estructura. Los péptidos antimicrobianos están generalmente entre 12 y 50 aminoácidos. Estos péptidos incluyen dos o más residuos positivamente cobrados proporcionados por arginine, lysine o, en ambientes ácidos, histidine, y proportiat grande (generalmente> el 50%) de residuos hydrophobic. Las estructuras secundarias de estas moléculas siguen 4 temas, incluso i) α-helical, ii) β-stranded debido a la presencia de 2 o más obligaciones disulfide, iii) β-hairpin o lazo debido a la presencia de un enlace disulfide solo y/o cyclizatiat de la cadena del péptido y iv) ampliado. Muchos de estos péptidos se no estructuran en solución libre y pliegue en su final configuratiat upat dividiendo en membranas biológicas. Contiene residuos del aminoácido hydrophilic alineados a lo largo de un lado y residuos del aminoácido hydrophobic alineados a lo largo del lado opuesto de una molécula helicoidal. Este amphipathicity de los péptidos antimicrobianos permite a partitiat en el lípido de la membrana bilayer. La capacidad de asociarse con membranas es un rasgo definitivo de péptidos antimicrobianos aunque la membrana permeabilisatiat no sea necesaria. Estos péptidos tienen una variedad de actividades antimicrobianas en los límites de la membrana permeabilizatiat a actiat en una variedad de objetivos citoplásmicos.

Actividades

Los modos de acción por la cual los péptidos antimicrobianos matan bacterias se varían e incluyen membranas de interrupción, interferencia con el metabolismo y apuntamiento de componentes citoplásmicos. El contacto inicial entre el péptido y el organismo objetivo es electrostático, tan la mayor parte de superficie bacteriana es anionic o hydrophobic, tal como en el péptido antimicrobiano Piscidin. Su composición del aminoácido, amphipathicity, cationic precio y talla permite que ellos aten a y encarte en la membrana bilayers para formar poros por 'bastón del barril', 'alfombra' o 'toroidal-poro'

mecanismos. O permita que ellos penetren en la célula para ligar moléculas intracelulares que son cruciales para la vida de la célula. El modelo obligatorio intracelular incluye la inhibición de la síntesis de la pared de la célula, la modificación de la membrana citoplásmica, la activación de autolysin, la inhibición de ADN, ARN, y síntesis de proteínas e inhibición de ciertas enzimas. Sin embargo, en muchos casos, el mecanismo exacto de la matanza no se conoce. Una técnica emergente para el estudio de tales mecanismos es polarisation dual interferometry. En contraste con muchos antibióticos convencionales estos péptidos parecen ser bacteriocidal (asesino de bacterias) en vez de bacteriostatic (inhibidor de crecimiento de bacterias). En general la actividad antimicrobiana de estos péptidos se determina midiendo la concentración inhibitoria mínima (MIC), que es la concentración más baja de la medicina que inhibe el crecimiento bacteriano.

Immunomodulation

Además de la matanza de bacterias directamente se han demostrado para tener varias funciones de immunomodulatory que se pueden implicar en la autorización de infección, incluso la capacidad de cambiar la expresión génica del anfitrión, acto ya que chemokines y/o inducir la producción chemokine, inhibiendo lipopolysaccharide indujo la producción cytokine a favor de inflamatoria, promoviendo la curación de la herida y la modulación de las respuestas de células dendritic y células de la respuesta inmune adaptable. Los modelos de animal indican que los péptidos de defensa del anfitrión son cruciales tanto para prevención como para autorización de la infección. Aparece como si se haya mostrado que muchos péptidos al principio aislados como y los "péptidos antimicrobianos llamados” tienen funciones alternativas más significativas en vivo (p.ej hepcidin).

Modo de acción

Varios métodos han sido usados para determinar los mecanismos de la actividad del péptido antimicrobiana.. En particular, los estudios de NMR transistorizados han proporcionado una explicación de la resolución del nivel atómico de la interrupción de la membrana por péptidos antimicrobianos.

Potencial terapéutico

Estos péptidos son candidatos excelentes por el desarrollo como agentes terapéuticos nuevos y complementos a la terapia antibiótica convencional porque en contraste con antibióticos convencionales no parecen inducir la resistencia antibiótica mientras generalmente tienen una amplia variedad de la actividad, son bacteriocidal a diferencia de bacteriostatic y requieren que un tiempo de contacto corto induzca la matanza. Varios péptidos que ocurren naturalmente y sus derivados se han desarrollado terapias anti-infective tan nuevas para condiciones tan diversas como mucositis oral, infecciones del pulmón asociadas con fibrosis de cystic (CF), cáncer e infecciones de piel actuales. Se ha mostrado que Pexiganan es útil para tratar la úlcera del pie diabético relacionada de la infección.

Selectividad

En el concurso de células bacterianas y células del anfitrión con los péptidos antimicrobianos, los péptidos antimicrobianos se relacionarán preferentemente con la célula bacteriana a las células mamíferas, que les permite matar microorganismos sin ser considerablemente tóxica a células mamíferas. La selectividad es un rasgo muy importante de los péptidos antimicrobianos y puede garantizar su función como antibióticos en sistemas de defensa del anfitrión.

Factores

Hay algunos factores que son estrechamente relacionados a la propiedad de selectividad de péptidos antimicrobianos, entre los cuales la propiedad cationic contribuye el más. Ya que la superficie de las membranas bacterianas más negativamente se cobra que células mamíferas, los péptidos antimicrobianos mostrarán afinidades diferentes hacia las membranas bacterianas y membranas de la célula mamíferas.

Además, también hay otros factores que afectarán la selectividad. Es conocido que el colesterol normalmente extensamente se distribuye en las membranas de la célula mamíferas como una membrana que estabiliza a agentes, pero ausente en membranas de la célula bacterianas; y la presencia de estos colesterol también reducirá generalmente las actividades de los péptidos antimicrobianos, debidos a la estabilización del lípido bilayer o a interacciones entre el colesterol y el péptido. Por tanto el colesterol en células mamíferas protegerá las células del ataque por los péptidos antimicrobianos.

Además, el potencial transmembrane es famoso para afectar interacciones del lípido del péptido. Hay una existencia potencial transmembrane interior y negativa del prospecto externo al prospecto interior de las membranas de la célula y este potencial transmembrane interior y negativo facilitará la membrana permeabilization probablemente facilitando la introducción de péptidos positivamente cargados en membranas. En la comparación, el potencial transmembrane de células bacterianas es más negativo que esa de células mamíferas normales, por tanto la membrana bacteriana será propensa para ser atacada por los péptidos antimicrobianos positivamente cargados.

Del mismo modo, también se cree que el aumento de la fuerza iónica, que en general reduce la actividad de la mayor parte de péptidos antimicrobianos, contribuye parcialmente a la selectividad de los péptidos antimicrobianos debilitando las interacciones electrostáticas requeridas para la interacción inicial.

Mecanismo

Las membranas de la célula de bacterias son ricas en phospholipids ácido, como el phosphatidylglycerol y cardiolipin. Estos phospholipid headgroups pesadamente negativamente se cobran. Por lo tanto, los prospectos extremos del bilayer que se expone al exterior de las membranas bacterianas son más atractivos para el ataque de los péptidos antimicrobianos positivamente cargados. Por tanto la interacción entre los gastos positivos de péptidos antimicrobianos y las membranas bacterianas negativamente cargadas es principalmente las interacciones electrostáticas, que es la fuerza impulsora principal para la asociación celular. Además, ya que los péptidos antimicrobianos forman estructuras con una cara positivamente cargada así como una cara de hydrophobic, también hay algunas interacciones hydrophobic entre las regiones hydrophobic de los péptidos antimicrobianos y el zwitterionic phospholipids (eléctricamente neutras) superficie de las membranas bacterianas, que sólo sirven de un efecto menor en este caso.

En contraste, la parte externa de las membranas de las plantas y mamíferos principalmente se forma del lípido sin cualquier gasto neto ya que la mayor parte de los lípidos con headgroups negativamente cargado principalmente se secuestran en el prospecto interior de las membranas plasma. Así en caso de células de mamíferos, las superficies externas de las membranas por lo general se hacen de zwitterionic phosphatidylcholine y sphingomyelin, aunque una pequeña parte de las membranas las superficies externas contienen a unos negativamente cobrara gangliosides. Tan la interacción hydrophobic entre la cara hydrophobic de péptidos antimicrobianos amphipathic y el zwitterionic phospholipids en la superficie de la célula de membranas de la célula mamíferas desempeña un papel principal en la formación de la encuadernación de la célula del péptido. Sin embargo, la interacción hydrophobic es relativamente débil cuando comparado con la interacción electrostática, así, los péptidos antimicrobianos se relacionarán preferentemente con las membranas bacterianas.

Polarisation dual interferometry se ha usado en vitro para estudiar y cuantificar la asociación a headgroup, introducción en el bilayer, formación del poro e interrupción eventual de la membrana.

Control

Muchos esfuerzos se han intentado para controlar las selectividades de la célula. Por ejemplo, Katsumi trató de modificar y optimizar los parámetros physicochemical de los péptidos para controlar las selectividades, incluso el precio neto, helicity, hydrophobicity por residuo (H), hydrophobic momento (μ) y el ángulo subtendió por la cara de la hélice polar positivamente cargada (Φ). Además, se cree que otros métodos como la introducción de D-aminoácidos y aminoácidos fluorinated en la cara de hydrophobic rompen las estructuras secundarias y así reducen la interacción hydrophobic esto es necesario para la interacción con células mamíferas. Wan L Z, el también encontró que la substitución Pro→Nlys en a favor de Contener péptidos antimicrobianos β-turn es una estrategia prometedora para el diseño de nuevos péptidos antimicrobianos selectivos por la célula bacterianos cortos con mecanismos intracelulares de la acción. Nadezhda V el sugirió que el accesorio directo de magainin a la superficie de substrate disminuyó la encuadernación de la célula no específica así como llevó al límite de detección mejorado para células bacterianas como la Salmonela y E. coli.

Resistencia bacteriana

Las bacterias usan varias estrategias de resistencia de evitar la matanza del péptido antimicrobiana. Algunos microorganismos cambian gastos superficiales netos. El estafilococo aureus transporta D-alanine del cytoplasm a la superficie teichoic ácido para reducir el precio negativo neto presentando grupos amino básicos. El S. aureus también modifica sus membranas anionic vía MprF con L-lysine, aumentando el precio neto positivo. La interacción de péptidos antimicrobianos con objetivos de la membrana puede ser limitada por el polisacárido de la cápsula de Klebsiella pneumoniae.

Las modificaciones ocurren en especies de Lipid A. Salmonella reducen la fluidez de su membrana externa aumentando hydrophobic interacciones entre un número aumentado de Lipid A acyl colas añadiendo myristate a Lipid A con el 2-hydroxymyristate y formando hepta-acylated a Lipid A añadiendo palmitate. El momento hydrophobic aumentado es aunque retardar o abolir la introducción del péptido antimicrobiana y la formación del poro. Los residuos se someten a la modificación en proteínas de la membrana. En algunas bacterias gram negativas, la modificación en la producción de proteínas de la membrana externas guarda correlación con la resistencia a la matanza por péptidos antimicrobianos. Nontypeable Hemophilus influenzae transporta AMPERIOS en el interior de la célula, donde se degradan. Y el H. influenzae remodela sus membranas para hacerlo aparecer como si la bacteria ha sido con éxito atacada ya por AMPERIOS, protegiéndolo de atacarse por más AMPERIOS. Los transportadores de la cassette ATP-obligatorios importan péptidos antimicrobianos y la división celular de resistencia-nodulation efflux bomba exporta péptidos antimicrobianos. Ambos transportadores han tenido que ver con el péptido antimicrobiano

resistencia. Las bacterias producen enzimas proteolytic, que pueden degradar péptidos antimicrobianos que llevan a su resistencia.

Ejemplos

Los péptidos de Antimicrobal son producidos por todas las especies, incluso péptidos de bacterias, de hongos, Hydra, insectos, (mastoparan, poneratoxin, cecropin, moricin, melittin etcétera), ranas (magainin, dermaseptin y otros), y mamíferos (por ejemplo, cathelicidins, defensins y protegrins).

Bioinformatics

Varias bases de datos bioinformatic existen para catalogar péptidos antimicrobianos como el CAMPO, la Base de datos del Péptido Antimicrobiana (http://aps.unmc.edu/AP/main.php) y BioPD (http://biopd.bjmu.edu.cn/help.asp).

Véase también

Notas a pie de página

Enlaces externos



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